Коллектив российских ученых при ведущей роли сотрудников МГУ имени М.В. Ломоносова изучил молекулярные механизмы, происходящие в клетках крови у детей с синдромом Вискотта-Олдрича
Коллектив российских ученых при ведущей роли сотрудников МГУ
имени М.В. Ломоносова изучил молекулярные механизмы, происходящие
в клетках крови у детей с синдромом Вискотта-Олдрича. Оказалось,
что при этой болезни в тромбоцитах нарушается отношение объема
клетки к площади её поверхности, что приводит к нарушению
кальциевого гомеостаза и запуску редкого механизма
программированной гибели клетки — митохондриального некроза.
Работа была поддержана фондом «Врачи, инновации, наука – детям»,
Российским фондом фундаментальных исследований (РФФИ) и
Российским научным фондом (РНФ). Результаты
исследования опубликованы в
престижном журнале Haematologica (IF=7,6).
Синдром
Вискотта-Олдрича — редкое генетическое заболевание,
которое встречается в 1-10 случаях на 1 миллион человек по всему
миру. Чаще оно проявляется у мужчин, поскольку вызвано мутациями
гена WAS, находящимся в X-хромосоме. Этот ген кодирует белок
WASP, который присутствует во всех типах клеток крови и отвечает
за регуляцию актинового цитоскелета. Кровяные тельца с нарушенной
работой белка WASP хуже распознают внешние факторы. Лейкоциты с
поломкой в WASP не способны формировать адекватный иммунный
ответ, а тромбоциты развиваются некорректно и склонны
преждевременно умирать.
Почему при синдроме Вискотта-Олдрича запускается каскад реакций,
приводящих к гибели клетки, науке было неясно. Коллаборация
российских ученых выяснила молекулярные механизмы, протекающие в
нарушенных тромбоцитах. «В этой работе мы обнаружили
механизм запрограммированной клеточной смерти тромбоцитов при
синдроме Вискотта-Олдрича, наследственной болезни, при которой
дети умирают от кровотечений,— рассказывает ведущий автор
исследования, заведующий лабораторией клеточного гемостаза НМИЦ
ДГОИ имени Дмитрия Рогачева и профессор кафедры медицинской
физики физического факультета МГУ Михаил Пантелеев.
— Этот механизм связан с нарушением соотношения
объема/поверхность тромбоцита, которое ведет к нарушению
кальциевого гомеостаза и гибели по пути митохондриального
некроза».
Ученые в реальном времени следили за уровнем ионов Ca2+ в
цитоплазме нарушенных тромбоцитов, за электрическим потенциалом
их мембраны и изменениями сигнальных молекул фосфатидилсерина на
ней. В норме молекулы фосфатидилсерина располагаются на
внутренней поверхности мембран, однако при запуске каскада
реакций программируемой клеточной гибели они перемещаются на
внешнюю. Оказалось, что уровень ионов кальция в поврежденных
тромбоцитах в состоянии покоя значительно выше, чем у нормальных
клеток, поляризация и реполяризация мембраны проходят значимо
чаще, а их митохондрии чаще теряют мембранный потенциал вслед за
экспозицией фосфатидилсерина после разрушения последней
митохондрии.
Запуск механизма программируемой клеточной гибели в нарушенных
клетках ученым удалось предотвратить путем удаления излишков
ионов кальция из клеточного окружения и введения внутрь клетки
блокаторов пор митохондриальной мембраны: циклоспорина А или
квестоспонгина C. Введение тапсигаргина — вещества, которое не
дает клетке откачивать ионы кальция во внутриклеточные депо из
цитоплазмы, — наоборот, приводило к скорейшей гибели клетки.
Функционирование тромбоцитов также зависело от числа митохондрий
в них: чем их меньше, тем скорее запускались механизмы
апоптоза.
На основе полученных данных ученые построили компьютерную модель.
Модель показала, что «благополучие» тромбоцитов напрямую зависит
от кальциевого гомеостаза: его нарушение приводит к
экспонированию фосфатидилсерина на поверхность митохондриальной
мембраны и гибели клетки по пути митохондриального некроза.
Нарушение кальциевого гомеостаза, в свою очередь, происходит
из-за нарушения соотношения площади поверхности к объему
клетки. «Найденный механизм объясняет почему у детей с
синдромом Вискотта-Олдрича мало тромбоцитов, что позволит
предложить новые способы их лечения. Кроме того, эти данные
проливают свет на механизмы клеточной смерти тромбоцитов даже в
здоровых клетках, что пригодится при диагностике и лечении
тромбозов и кровотечений»,— заключил Михаил Пантелеев.
Заняться изучением синдрома Вискотта-Олдрича ученым предложили
специалисты из Центра детской гематологии имени Дмитрия Рогачева,
где лечатся дети с этим заболеванием, и они же предоставили
генетически подтвержденные образцы крови пациентов с этим
заболеванием. Помимо исследователей из МГУ имени М.В. Ломоносова
и НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева, в работе приняли участие
сотрудники Центра теоретических проблем физико-химической
фармакологии РАН, Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, Института
эволюционной физиологии и биохимии имени И.М. Сеченова РАН, МГТУ
имени Н.Э. Баумана и МФТИ.
Пресс-служба МГУ
Иллюстрация: При синдроме Викскотта-Олдрича площадь
поверхность и объем тромбоцитов непропорционально меньше, чем у
здоровых тромбоцитов //
Источник:S. Obydennyi, E. Artemenko, A. Sveshnikova, Mechanisms
of increased mitochondria-dependent necrosis in Wiskott-Aldrich
syndrome platelets. Haematologica.
2019. doi:10.3324/haematol.2018.214460
